2022-12-22
近日，蘇州瑞博生物技術(shù)股份有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)“瑞博生物”）與北京大學(xué)未來(lái)學(xué)院肖瑞平教授/張秀琴教授課題組合作完成的靶向ANGPTL3的GalNAc綴合小核酸分子在疾病模型中顯示出高效長(cháng)效降血脂作用的研究成果在核酸藥物期刊Molecular Therapy - Nucleic Acids上發(fā)表。
血管生成素樣蛋白3（Angiopoietin-like protein 3，ANGPTL3）是一種重要的脂蛋白調節因子，參與抑制脂蛋白脂解酶功能，是治療血脂異常藥物開(kāi)發(fā)值得關(guān)注的靶點(diǎn)。通過(guò)降低ANGPTL3的蛋白表達，能夠降低肝臟脂質(zhì)的合成和分泌，達到下調血脂的目的。
RNA干擾（RNAi）療法通過(guò)沉默靶點(diǎn)基因的mRNA從而阻斷靶點(diǎn)蛋白的表達，為疾病治療提供了一種新策略。應用化學(xué)修飾并結合靶向分子的綴合已大大改善了RNAi的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性。伴隨修飾和特異靶向遞送技術(shù)的不斷成熟，已經(jīng)有5款RNAi藥物上市，多款藥物處于臨床研究階段。
在這篇題為“Targeting ANGPTL3 by a GalNAc-conjugated siRNA ANGsiR10 lowers blood lipids with long-lasting and potent efficacy in mice and monkeys”的文章中，報導了基于瑞博生物肝靶向遞送技術(shù)平臺RIBO-GalSTARTM開(kāi)發(fā)的靶向人ANGPTL3的潛在藥物分子ANGsiR10抗脂作用。研究結果顯示，ANGsiR10在小鼠和猴子的高脂模型動(dòng)物中均能夠強效、長(cháng)效降低血脂水平（TG，CHO）。在轉基因高TG小鼠模型上和自發(fā)高脂血癥猴模型上，ANGsiR10對TG抑制率分別高達96.3%和67.7%，而且單次給藥的藥效能夠維持長(cháng)達15周。 同時(shí)針對膽固醇水平，特別是非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-c）也有顯著(zhù)的降低效果。
通過(guò)對抗ANGPTL3小核酸候選分子進(jìn)行的臨床前評估表明，它能有效抑制小鼠和獼猴肝臟ANGPTL3的表達，降低血漿甘油三酯和膽固醇水平，有作為候選藥物進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的潛力。
基于自主知識產(chǎn)權的RIBO-GalSTARTM肝靶向技術(shù)平臺，瑞博生物已將降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）藥物RBD7022和降低甘油三酯（TG）藥物RBD5044推進(jìn)到臨床開(kāi)發(fā)階段。圍繞ANGPTL3小核酸藥物的開(kāi)發(fā)將進(jìn)一步豐富瑞博生物在脂代謝疾病領(lǐng)域的管線(xiàn)布局。靶向ANGPTL3小核酸藥物既能降低TG，又能降低non-HDL-c，有望對高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥及混合型高血脂癥患者帶來(lái)更大的治療獲益。
