蘇州瑞博生物技術(shù)股份有限公司(簡(jiǎn)稱(chēng)“瑞博生物”)在6月21-24日于奧地利維也納召開(kāi)的2023歐洲肝病學(xué)會(huì )年會(huì )(EASL 2023)上公布了治療乙肝的小核酸產(chǎn)品RBD1016的最新臨床研究數據。
RBD1016注射液是由瑞博生物開(kāi)發(fā)的用于慢性乙型肝炎治療的在研siRNA藥物。該藥物采用N-乙酰氨基半乳糖(GalNAc)遞送技術(shù),靶向乙型肝炎病毒(HBV)的X基因保守區,通過(guò)RNA干擾機制對HBV的4個(gè)轉錄本均有抑制作用,具有同時(shí)抑制HBV DNA復制、降低cccDNA和整合DNA來(lái)源的HBsAg以及降低其他抗原的能力。
臨床前研究數據顯示,RBD1016能高效抑制HBV DNA復制,并且高效長(cháng)效地降低HBsAg,在模型動(dòng)物中觀(guān)察到HBsAb產(chǎn)生,與恩替卡韋或其他機制藥物聯(lián)用產(chǎn)生疊加或協(xié)同效應。RBD1016已經(jīng)于2022年2月11日完成了在健康受試者中的Ia期臨床試驗,研究結果顯示了良好的安全性和預期的藥代特征。
目前RBD1016用于慢性乙型肝炎受試者的Ib期臨床試驗已完成了所有受試者的入組。該研究采用隨機、雙盲、安慰劑對照、單次和多次劑量遞增給藥的設計(NCT05017116)。受試者在研究期間接受RBD1016或安慰劑皮下注射,并穩定服用核苷(酸)類(lèi)似物(NAs)。單劑量(SD)組中,共設置0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg和6mg/kg 4個(gè)遞增劑量組,受試者按5:1比例隨機接受RBD1016或安慰劑。多劑量(MD)組中,共設置3mg/kg和6mg/kg 2個(gè)遞增劑量組,受試者以6:2比例在第1天和第29天隨機接受RBD1016或安慰劑。此次會(huì )議公布了截至2023年5月22日的數據,包括0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg SD和3mg/kg MD(隨訪(fǎng)至第24周)的數據,6mg/kg SD和6mg/kg MD劑量組尚在進(jìn)行中。
藥效學(xué)數據顯示,各劑量組血清HBsAg較基線(xiàn)的平均最大降幅如下:0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg SD、3mg/kg MD和安慰劑組分別為0.48 log10 IU/mL(第12周)、0.75 log10 IU/mL(第12周)、0.97 log10 IU/mL(第16周)、1.26 log10 IU/mL(第12周)和0.00 log10 IU/mL(第16周)。HBsAg的降低持續到研究結束的第24周。所有接受RBD1016 1mg/kg和3mg/kg的受試者血清HBsAg較基線(xiàn)下降的最低點(diǎn)均大于0.5 log10 IU/mL。3名基線(xiàn)HBV DNA陽(yáng)性的受試者分別在第1、3和12周達到血清HBV DNA不可檢測(<10 IU/ml)。12名接受RBD1016治療的受試者在基線(xiàn)時(shí)血清HBV RNA呈陽(yáng)性(定量下限,10 copies/mL),陽(yáng)性受試者的HBV RNA平均值為3.15 log10 copies/mL。到第24周,HBV RNA明顯下降,平均值為2.52 log10 copies/mL。有三名受試者(一名接受0.3mg/kg SD(基線(xiàn)1.49 log10 copies/mL);一名接受1mg/kg SD劑量(基線(xiàn)1.04 log10 copies/mL);一名接受3mg/kg MD(基線(xiàn)2.29 log10 copies/mL)達到HBV RNA檢測不到。3 mg/kg MD對于HBcrAg產(chǎn)生較大降幅,最大降幅為0.62 log10 U/mL(第12周)。以上數據顯示RBD1016對于HBsAg、HBV DNA、HBV RNA和HBcrAg產(chǎn)生較為一致的抑制作用。
安全性方面,無(wú)嚴重不良事件(SAE)發(fā)生,無(wú)受試者因不良事件(AE)退出研究。最常見(jiàn)的不良事件為注射部位反應(12/40)、COVID-19(9/40)和頭痛(6/40)。1例受試者發(fā)生特別關(guān)注的不良事件(AESI),經(jīng)研究者判定與研究藥物無(wú)關(guān)。
綜上,研究者認為RBD1016單次給藥后可以長(cháng)效降低血清HBsAg并具有劑量依賴(lài)性。多次給藥顯示了更大幅度的降低HBsAg。初步的安全性數據表明RBD1016總體安全性和耐受性良好。本研究數據支持進(jìn)一步評估RBD1016用于慢性乙型肝炎感染患者的功能性治愈的開(kāi)發(fā)。
瑞博生物全球研發(fā)總裁甘黎明博士表示:“感謝歐洲肝病學(xué)會(huì )提供這個(gè)機會(huì )使我們能夠全面展示RBD1016的臨床前和臨床數據。尤其在臨床數據方面,我們非常高興地看到我們的藥物除了具有良好的安全性外,單次或兩次給藥后就取得了非常好的臨床療效,中等劑量水平就已經(jīng)獲得了HBsAg的大幅降低和持久抑制,極大地支持即將開(kāi)展的II期臨床研究的給藥方案。根據現有的臨床前和臨床證據,我們完全有理由相信RBD1016在II期臨床研究中會(huì )有更好的療效和持久性?!?/p>
RBD1016的國際多中心II期臨床試驗申請已獲得歐盟批準,在此研究中將進(jìn)一步優(yōu)化劑量和給藥頻率,同時(shí)探索與不同作用機制藥物聯(lián)合治療,為乙肝功能性治愈探索最佳臨床解決方案。